KRAS è l’oncogene più frequentemente mutato in diverse neoplasie solide, come il tumore al polmone, il tumore colorettale, il tumore del pancreas.
KRAS esiste in due stati, inattivo legato a GDP ( KRas-GDP ) e attivo legato a GTP ( KRas-GTP ).

Nel carcinoma polmonare, le mutazioni di KRAS sono localizzate nei siti di legame con le proteine GAP.
Nei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule, le mutazioni del gene KRAS si osservano in circa il 30% dei casi, in particolare tra coloro con diagnosi di adenocarcinoma.

Le mutazioni possono coinvolgere diversi esoni del gene e includono gli esoni 12, 13 e 61. Nei pazienti con adenocarcinoma del polmone, le mutazioni più frequenti sono quelle a carico dell’esone 12, in particolare G12C che rappresenta il 40% di tutte le mutazioni del gene KRAS.

Le mutazioni del gene KRAS si osservano più frequentemente nei pazienti fumatori, sebbene nel 13% siano state identificate anche in persone non-fumatori.
La mutazione G12A è quella che si osserva tipicamente nei non-fumatori.

A differenze delle altre proteine KRAS mutate, KRAS G12C continua a svolgere la sua attività GTPasica e a passare tra lo stato attivo KRAS-GTP e lo stato inattivo KRAS-GDP, caratterizzato da una piccola tasca ( P2 ) adiacente al residuo di cisteina 12 mutato.

Diverse piccole molecole inibitrici sono in grado di legarsi selettivamente e irreversibilmente alla cisteina 12 nella tasca P2 di KRAS G12C e di bloccare in tal modo la proteina mutata nel suo stato inattivo KRAS-GDP.

I primi inibitori di KRAS G12C che hanno dimostrato di essere efficaci in ambito clinico sono: Sotorasib e Adagrasib.

Sotorasib ( Lumykras ) è stato valutato in CodeBreak 100, uno studio in cui sono stati arruolati 124 pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule e mutazione KRAS G12C, precedentemente sottoposti a immunoterapia e/o a chemioterapia. Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 36%, con una durata di risposta mediana di 10 mesi.

L’efficacia di Adagrasib ( Krazati ) è stata valutata nello studio di fase 1/2 KRISTAL-01 in pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule e mutazione KRAS G12C, e neoplasia in progressione dopo trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia. Il 45% dei pazienti valutabili ha presentato una risposta parziale e il 51% è andato incontro a stabilizzazione della malattia. ( Xagena_2022 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ), 2022

Xagena_Medicina_2022