Brensocatib, un inibitore mirato alle serin-proteasi dei neutrofili che regolano l'infiammazione, potrebbe rappresentare una nuova opzione non-antibiotica per ridurre le esacerbazioni nei pazienti con bronchiectasie.
Nello studio di fase 2, WILLOW, su 256 adulti con una storia recente di esacerbazioni di bronchiectasie, Brensocatib per os a dosi sia di 10 mg che di 25 mg al giorno per 24 settimane è risultato associato a un tempo significativamente più lungo alla prima riacutizzazione rispetto al placebo, e la dose di 10 mg è stata associata a una riduzione significativa nel tasso annualizzato di esacerbazioni.

E' stata anche osservata una riduzione dose-dipendente dei livelli di elastasi dei neutrofili nell'espettorato, che supporta il meccanismo d'azione di questo farmaco, e soprattutto ha mostrato un legame tra la riduzione dell'attività della serin-proteasi dei neutrofili e i benefici clinici nelle persone con bronchiectasie.

Le frequenti esacerbazioni nelle bronchiectasie sono correlate a infiammazione neutrofila incontrollata e si osservano serin-proteasi dei neutrofili ( NSP ) proinfiammatorie, inclusa l'elastasi neutrofila, a livelli aumentati nell'espettorato dei pazienti con bronchiectasie.
Inoltre, l'elevata presenza nell'espettorato di NSP è associata a esacerbazioni e scarsa qualità di vita.

Brensocatib è un inibitore della dipeptidil peptidasi 1 ( DPP1 ), una cistein-proteasi lisosomiale responsabile dell'attivazione degli NSP nel midollo osseo durante il ciclo di maturazione dei neutrofili.
Negli studi di fase 1, Brensocatib è risultato associato a una riduzione dose-dipendente dell'elastasi neutrofila in volontari sani.

Nello studio WILLOW, i pazienti con bronchiectasie non-correlate a fibrosi cistica sono stati selezionati e stratificati per Pseudomonas aeruginosa su coltura di espettorato e uso di antibiotici macrolidi, e quindi randomizzati in proporzioni uguali a ricevere Brensocatib a dosi orali giornaliere di 25 mg o 10 mg, oppure placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di sospensione del trattamento di 4 settimane.

Entrambe le dosi di Brensocatib hanno raggiunto l'endpoint primario del tempo alla prima esacerbazione, rispetto al placebo.
L'hazard ratio ( HR ) per la dose di Brensocatib da 10 mg, rispetto al placebo, era pari a 0.58 ( P = 0.029 ), mentre per la dose da 25 mg era 0.62 ( P = 0.046 ).

Il tasso di esacerbazione nell'arco di 24 settimane tra i pazienti trattati con placebo è stato del 48.3%, contro il 31.7% dei pazienti trattati con Brensocatib 10 mg ( P = 0.033 ) e il 33.3% dei pazienti trattati con una dose di 25 mg ( P = 0.038 ).

Il tasso di esacerbazione annualizzato è stato di 1.37 per i pazienti trattati con placebo, rispetto a 0.88 con 10 mg di Brensocatib ( P = 0.041 ) e 1.03 con 25 mg di Brensocatib ( non-significativo ).

In entrambi i gruppi di Brensocatib si sono verificate riduzioni significative rispetto alle concentrazioni basali di elastasi dei neutrofili nell'espettorato, rispetto al placebo ( P = 0.034 per 10 mg e 0.021 per 25 mg ).
Durante il periodo di 4 settimane successivo al trattamento, i livelli di elastasi neutrofila in entrambi i bracci attivi del farmaco sono aumentati rapidamente e sono tornati al valore basale.

L'importanza di queste riduzioni si è riflessa nei dati aggregati delle due coorti di Brensocatib, che hanno mostrato che i pazienti che hanno raggiunto livelli di elastasi neutrofila al di sotto del limite di quantificazione avevano una incidenza significativamente più bassa di esacerbazioni di bronchiectasie ( HR 0.28, P inferiore a 0.0001 ).

Sebbene lo studio non fosse potenziato per confrontare le variazioni del volume espiratorio forzato in 1 secondo ( FEV1 ), postbroncodilatatore, i pazienti trattati con placebo hanno manifestato un declino numericamente maggiore della funzione polmonare versus basale, rispetto ai pazienti trattati con Brensocatib.

Gli eventi avversi attesi con Brensocatib includevano quelli associati alla sindrome di Papillon-Lefèvre, una rara condizione congenita causata dall'assenza del gene codificante per DPP1, con conseguente cheratinizzazione che porta ad arrossamento, ispessimento delle piante dei piedi e dei palmi delle mani, e malattia parodontale grave e distruttiva, come così come una ridotta risposta immunitaria alle infezioni batteriche.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) che hanno comportato l'interruzione dello studio si sono verificati solo in 3 pazienti trattati con placebo e con 10 mg di Brensocatib e 4 con la dose da 25 mg.
Gli eventi TEAE che hanno comportato l'interruzione del trattamento sono risultati più comuni nel braccio placebo e si sono verificati in 9 pazienti rispetto a 6 ciascuno nei bracci con Brensocatib.

Gli eventi TEAE gravi che si sono verificati in più del 3% dei pazienti in qualsiasi gruppo includevano: esacerbazioni infettive in 3 pazienti trattati con placebo, nessuno con la dose da 10 mg e 4 con la dose da 25 mg di Brensocatib.
Il rispettivo numero di pazienti con polmonite emergente dal trattamento era 3, 0 e 4.
Altri eventi TEAE comprendevano: tosse, mal di testa, aumento dell'espettorato, dispnea e diarrea.

Gli eventi avversi di particolare interesse includevano eventi cutanei in 10 pazienti trattati con placebo, 12 con la dose da 10 mg e 21 con la dose da 25 mg di Brensocatib.
Cambiamenti dentali si sono verificati in 3, 13 e 9 pazienti e infezioni in 9, 12 e 14 pazienti, rispettivamente. ( Xagena_2020 )

Fonte: American Thoracic Society ( ATS ) Virtual Conference, 2020

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