Il cancro al polmone rappresenta una delle principali cause di morte cancro-correlate al mondo. La maggior parte dei casi di tumori polmonari è rappresentata dal carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) che in circa il 70% dei pazienti si presenta alla diagnosi in stadio localmente avanzato o metastatico.

Lo scenario terapeutico della malattia avanzata nel tumore NSCLC ha subito un profondo cambiamento nell’ultima decade, passando da trattamenti con doppiette di chemioterapia a base di Platino in funzione del tipo istologico ( squamosi vs non-squamosi ), a terapie personalizzate sulla base della presenza di peculiari alterazioni genetiche responsabili della proliferazione tumorale ( definite driver ), come nel caso delle mutazioni attivanti di EGFR.
Inoltre, deve aggiungersi poi l’implementazione terapeutica rappresentata dall’immunoterapia da sola o in combinazione con la chemioterapia.

La conoscenza delle alterazioni molecolari ( driver e non ) nel tumore NSCLC si è andata progressivamente ampliando nel corso degli anni, grazie al miglioramento tecnologico in biologia molecolare e all’impiego di tecniche di Comprehensive Genomic Profiling ( CGP ), come la Next Generation Sequencing ( NGS ). Ciò ha reso possibile in parallelo lo sviluppo di inibitori specifici per l’attività enzimatica delle molecole corrispondenti alla singola alterazione.
Per CGP si intende una metodica di laboratorio che consenta di conoscere tutte le caratteristiche genetiche di un individuo o di un determinato tipo cellulare e il modo in cui tali geni interagiscono tra loro e con l’ambiente.
Tali tecnologie hanno reso possibile lo screening simultaneo di un enorme numero di geni in uno stesso campione tumorale e hanno cambiato profondamente la ricerca nella patologia toracica.

Nel corso degli anni si sono aggiunti a EGFR ulteriori target molecolari suscettibili di trattamenti mirati, per i quali sono disponibili molecole dotate di provata efficacia terapeutica, quali i riarrangiamenti di ALK, di ROS1, le mutazioni V600E di BRAF, le mutazioni dell’esone 14 di MET e più recentemente la mutazione G12C di KRAS, i riarrangiamenti di NTRK e RET.

Inibitori selettivi sono stati sviluppati per le singole alterazioni geniche, consentendo il miglioramento dell’outcome in determinati subset di pazienti rispetto alla chemioterapia o immunoterapia.
Trattandosi di inibitori specifici anche la tollerabilità del trattamento è di gran lunga maggiore rispetto alla chemioterapia.

Questo ha determinato la necessità di utilizzare metodiche di analisi molecolare sempre più raffinate anche nella pratica clinica al fine di fornire al paziente il miglior trattamento disponibile nel minor tempo possibile.

I riarrangiamenti del gene RET rappresentano uno dei driver molecolari nel tumore NSCLC che sta suscitando notevole interesse per lo sviluppo di inibitori specifici.
Si riscontrano nell’1-2% dei tumore al polmone non-a-piccole cellule e sono più frequenti in soggetti non-fumatori o deboli fumatori, in giovane età e con istologia di adenocarcinoma.
Inibitori multitarget delle tirosinkinasi sono stati testati in pazienti con tumori NSCLC RET-positivi e sono disponibili evidenze da serie retrospettive o piccoli studi di fase II che hanno dimostrato modesta efficacia con scarsa tollerabilità legata all’attività off-target di tali molecole; dato lo scarso numero di pazienti non possono comunque essere tratte conclusioni definitive.
Inibitori selettivi di RET, quali Selpercatinib e Pralsetinib, hanno dimostrato, invece, notevole efficacia clinica in soggetti con tumori solidi RET-positivi in studi di fase I/II e rappresentano una interessante strategia terapeutica in questi pazienti. ( Xagena_2021 )

Montrone M et al, Recenti Prog Med 2021;112(1):e10-e13 | doi 10.1701/3525.35132

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